A股“肉毒毒素”引进简史

药企正在持续加码肉毒毒素产品。

11月14日，华东医药（000963.SZ）宣布与团队具有肉毒毒素技术背景的重庆誉颜制药有限公司（下称“重庆誉颜”）签署注射用重组A型肉毒毒素YY001（下称“YY001”）股权合作与独家经销协议。

华东医药将以1.5亿元自重庆誉颜股东处购得4.29%的股权，同时华东医药将向重庆誉颜支付5000万元首付款，以及最高不超过1亿元注册里程碑付款，获得YY001产品在中国大陆、香港、澳门医美适应症领域的独家商业化权益。

信风（ID:TradeWind01）注意到，以“股权合作+代理销售”绑定的形式切入肉毒毒素领域已经成为医美企业的通行做法。

昊海生科（688366.SH）、爱美客（300896.SZ）同样也是以这一路径切入肉毒毒素领域。

从临床进展来看，爱美客较为领先，其肉毒毒素产品已经完成3期临床实验，进入注册申报整理阶段。

美丽的毒药

《欲望都市》Samantha Jones的一句台词，“比起爱情我更相信BOTOX”，提升了肉毒毒素的知名度。

作为一种神经毒素，肉毒毒素可以分成A、B等共8种类型，其中A型、B型、E型、F型对人类有毒性，若进行大剂量的注射有致死风险，但低剂量局部使用却可消除肌肉痉挛、祛皱，因而被广泛应用于医美行业。

由于A型肉毒毒素具备毒力最强、毒性稳定、易于生产、作用时间持久等优势，因此较为常见，在医美项目中主要被用于面部皱纹祛除、注射在咬肌以达到瘦脸的效果等。例如目前市面上广为熟知的“瘦脸针”，其核心成分正是A型肉毒毒素。

早在2002年，A型肉毒毒素就被FDA批准用于治疗中重度的眉间皱纹。但直至7年后，我国药监局才批准了首款肉毒毒素的上市——2009年，总部位于爱尔兰的医美公司艾尔建旗下的保妥适在国内获批上市。

然而数年过去，获得药监局审批上市的肉毒毒素产品依旧是寥寥无几。

公开数据统计，截至2023年11月，除了保妥适，获我国药监局批准上市的肉毒毒素产品只有3款——兰州生物技术开发有限公司的衡力、英国药企益普生的吉适、韩国医美公司Hugel的乐提葆。

但我国肉毒毒素的市场规模并不算小。

公开数据显示，2021年我国注射类医美消费项目中，玻尿酸、肉毒毒素的占比分别达到43%、52.9%。弗若斯特沙利文统计，2020年，中国大陆肉毒毒素产品市场规模约39亿元，预计2025年和2030年分别达到114亿元、296亿元。

需求摆在面前，但产品数量有限，国内的企业都在摩拳擦掌。

11月14日，华东医药宣布子公司欣可丽美学（杭州）医疗科技有限公司（下称“欣可丽”）与肉毒毒素研发企业重庆誉颜签署了股权合作协议，拟出资1.5亿元认购后者4.29%的股权。

除参股外，华东医药还与重庆誉颜签署了独家经销协议。

根据协议，华东医药以首付款0.50亿元及最高不超过1亿元的注册里程碑付款的代价，获得重庆誉颜所拥有的重组A型肉毒毒素YY001产品在中国大陆、香港和澳门医美适应症的独家商业化权益。

据华东医药介绍，重组A型肉毒毒素YY001产品已完成用于改善中度至重度眉间纹的中国2期临床试验，目前正在推进3期临床试验。

信风（ID：TradeWind01）自重庆誉颜处获悉，若一切如预期，YY001的3期临床试验有望在2024年内完成。

值得一提的是，YY001是全球首个获批进行临床试验的重组A型肉毒毒素在研产品。

药监局审评网显示，YY001的临床试验分类属于“在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品”。

其中，YY001重大技术的改进正是制备方式的改变，这也是该产品的关键优势。

公开资料显示，目前国内外A型肉毒毒素的产品主要来自致病性肉毒杆菌，安全生产风险高，存在活性蛋白纯度低的缺陷。在重组技术线路下，A型肉毒毒素可表达与天然A型肉毒素结构完全一致的高纯度毒素蛋白，同时满足了提高纯度和安全生产的需求。

重庆誉颜向信风（ID:TradeWind01）介绍，大部分肉毒毒素产品，包括已在中国获批销售的4款A型肉毒毒素产品，都是从肉毒杆菌中提取，包含有活性肉毒毒素蛋白和非活性蛋白的复合物。而重组A型肉毒毒素YY001是一款只含专一肉毒毒素活性蛋白的产品。除了制备的安全性优势外，还具备纯度更高，生物比活性更优的质量特征。

重组A型肉毒毒素与天然A型肉毒毒素的差异在于制备方法的改变，前者通过基因工程重组合成，后者则需要从真正的致病性肉毒杆菌中提取完成。

提取源头的改变，对于肉毒毒素产品来说或具有一定的意义。

据业内人士介绍，近年来肉毒毒素产品获批数量少的主要原因不在于研发难度，而在于准入门槛。

“技术壁垒不是很高，原料供应和研发难度不算大，理论上国内企业完全有能力自主研发的，但准入门槛很高，肉毒素是按毒麻药品审批的，审批周期至少八年以上，远高于常见的药械和药品。”某头部医美公司人士向信风（ID:TradeWind01）解释。

重组A型肉毒毒素制备方式改变后，其是否仍需要参照毒麻药品进行审批，目前仍是未知数。

信风（ID:TradeWind01）就重组A型肉毒毒素相关问题向华东医药发送邮件，但截至发稿前尚未得到回复。

“股权合作+代理销售”的捆绑

引进YY001不是华东医药首次涉足肉毒毒素领域。

早在2020年，华东医药的子公司华东宁波医药有限公司（下称“华东宁波”）就与韩国公司Jetema签署战略合作协议，获得其A型肉毒素产品在中国的独家代理权，但后续由于华东医药与华东宁波发生股东“内斗”，该产品无疾而终。

但华东医药一直没有放弃布局肉毒毒素产品。

今年10月18日，华东医药子公司华东医药医美投资（香港）有限公司还以0.13亿美元首付款以及最高不超过0.17亿美元里程碑付款的代价，引进韩国公司ATGC Co., Ltd.旗下的A型肉毒杆菌毒素的注射液“ATGC-110”，该产品用于改善成年患者的中度至重度眉间纹，目前已进入3期临床试验。

总体来看，华东医药在肉毒毒素管线上采取天然提取、重组两条技术路径并进的形式，且以“股权合作+代理销售”或“纯代理”的方式完成布局。

“在技术难度比较低的情况下，大家主要是比速度，再加上成本算下来还是做代理更好一些，所以很多药企会选择从代理开始。”北京一位医美人士向信风（ID:TradeWind01）解释。

整体来看，上市药企在选择引进肉毒毒素产品时，一般采取“股权合作+代理销售”，而非“纯代理”模式。

这或许与我国获批的肉毒毒素产品有限有关，现有已获批的肉毒毒素产品多数已有稳定的合作伙伴，例如聚焦医美业务的四环医药（0460.HK）正是乐提葆在中国的独家代理商，“争夺”现有已获批的肉毒毒素产品在中国的代理权难度较高，成本或许也并不划算。

与此同时，“纯代理”模式的隐忧在于代理权存在不稳定的风险问题。

因此，以“股权合作+代理销售”的方式获得肉毒毒素的商业化权益是目前不少A股企业的通行做法。

该模式一方面可以让企业可以参与整个研发注册环节；另一方面也通过股权形式，保证了产品上市获批后代理销售合作关系的稳定性。

昊海生科和爱美客就是采取该合作模式的A股公司。

例如昊海生科与美国生物医药研发公司Eirion达成股权投资和产品许可协议，获得其涂抹型A型肉毒毒素产品、经典注射型肉毒毒素产品在中国的独家研发、销售、商业化的权利，但目前仍在实验阶段。

2021年，爱美客参股韩国肉毒素公司Huons Bio Pharma Co.,Ltd.，次年便与该公司签订了肉毒素产品Hutox在中国的独家代理权协议，同时爱美客还需要负责该产品在中国的研发注册。

“本次协议的签署将有效促进双方合作开发产品，并促进双方在相关领域的联 合研究和开发活动。”爱美客指出。

但这种方式有时也会因为合作方的“暴雷”而以失败告终。

华熙生物（688363.SH）同样也采取了类似捆绑的方式，但由于其合作方Medytox 的产品存在造假行为导致双方合作以失败而告终，并且还对薄公堂。

从目前整体的进程来看，爱美客在肉毒毒素的进展上更快于其他A股企业。

信风（ID:TradeWind01）查阅药监局审评网发现，用于祛皱的肉毒毒素产品获得临床试验默示许可的A股企业只有爱美客。

今年9月，爱美客公告称其A型肉毒毒素已完成3期临床试验，正在整理注册申报阶段。

如若进展顺利，第5张A型肉毒毒素注册证或许即将到来。